4/10/2018
TIẾN TRIỂN LIỆU PHÁP MIỂN DỊCH TRỊ UNG THƯ
Trần-Đăng Hồng, PhD
PHẦN 2: THÀNH TỰU CUỐI MỘT CHẶNG ĐƯỜNG (1995- 2018)
Trong bài trước (2), để có kiến thức hiện đại về bệnh ung thư (cancer), hệ miễn dịch (immune system) và liệu pháp miễn dịch (immunitherapy) nhân loại đã phải trải qua hơn 100 năm (1890 – 1995) nghiên cứu có hệ thống với sự đóng góp của hàng trăm nhà khoa học trên khắp thế giới. Cứ mỗi lần có khám phá mới có tính đột phá, giải Nobel Sinh học/Y khoa được trao cho các tác giả này. Theo danh sách của Wikipedia (5) có 34 khoa học gia nhận giải thưởng Nobel về Sinh học/Y khoa liên quan đến ung thư, hệ miễn dịch và liệu pháp miễn dịch.
DANH SÁCH KHOA HỌC GIA NHẬN GIẢI THƯỞNG NOBEL VỀ SINH HỌC/Y KHOA (1919 – 2018)
1908: Ilya Ilyich Mechnikov (Russia) và Paul Ehrlich (Germany): "Công trình nghiên cứu hệ miễn dịch".
1919: Jules Bordet (Belgium): “Khám phá mới về hệ miễn dịch".
1960: Sir Frank Macfarlane Burnet (Australia) và Sir Peter Brian Medawar (Brazil/UK): "Khám phá về tính đa dạng của hệ miễn dịch".
1966: Peyton Rous (USA): "Khám phá về siêu vi khuẩn gây ung thư".
1966: Charles Brenton Huggins (USA): “Khám phá trị liệu ung thư tuyến tiền liệt bằng hormones".
1975: David Baltimore (USA), Renato Dulbecco (Italy) và Howard Martin Temin (USA): “Tương tác giữa virus gây khối u và biến đổi tế bào".
1980: Baruj Benacerraf (Venezuela), Jean Dausset (France) và George D. Snell (USA): "Biến đổi cấu trúc di truyền của tế bào và phản ứng của hệ miễn dịch".
1984: Niels K. JerneIn (Denmark), Georges J.F. Köhler (West Germany) và César Milstein (UK gốc Argentine): "Tính đặc thù của hệ miễn dịch và chất kháng nguyên".
1987: Susumu Tonegawa (Japan): “Nguyên lý sản xuất đa dạng chất kháng nguyên".
1988: Sir James W. Black (UK), Gertrude B. Elion (USA) và George H. Hitchings: "Nguyên tắc hóa trị”.
1989: J. Michael Bishop (USA) và Harold E. Varmus (USA): “Khám phá sự biến hóa tế bào thường thành ung thư".
1990: Joseph E. Murray (USA) và E. Donnall Thomas: “Ghép tủy xương để trị ung thư máu”.
1996: Peter C. Doherty (Australia) và Rolf M. Zinkernagel (Switzerland): “Khám phá mới về tính đặc thù của tế bào và phòng thủ của hệ miễn dịch”.
2007: Harald zur Hausen (Germany): "Siêu vi khuẩn gây ung thư tử cung”.
2008: Françoise Barré-Sinoussi (France) và Luc Montagnier (France): "Khám phá về siêu vi khuẩn và hệ miễn dịch suy thoái ở người”.
2011: Bruce A. Beutler (USA) và Jules A. Hoffmann (France): "Kích hoạt hệ miễn dịch”.
2011: Ralph M. Steinman (Canada): “Vai trò của tế bào đuôi phân nhánh (dendritic cell) và vai trò miễn dịch thích nghi”.
2018: James P. Allison (USA) và Tasuku Honjo (Japan): "Liệu pháp trị ung thư bằng phương cách ức chế để kích hoạt hệ miễn dịch".
CÁC NGHIÊN CỨU ĐỘT PHÁ SAU NĂM 1995 TỚI NAY
Mặc dầu protein sinh nguyên CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), (còn được gọi là CD 152) được xác định bởi Pierre Golstein và cộng sự từ 1987, nhưng chưa ai biết chức năng của nó ra sao. Mãi tới 1996, mới biết kháng nguyên này nằm ở bên trong tế bào T khi tế bào này nghơi nghỉ, nhưng sẽ di chuyển nhanh ra màng tế bào T khi tế bào T được kích hoạt. Đồng thời, nhóm nghiên cứu của GS Allison ở Texas khám phá thêm là CTLA-4 làm nhiệm vụ điều chỉnh âm (negative) trong việc kích hoạt tế bào T, nghĩa là làm tế bào T không hoạt động được trong nhiệm vụ miễn dịch giết tế bào ung thư. Song song với thời gian này, nhóm nghiên cứu của GS Tasuku Honjo ở Nhật khám phá một phân tử mới mang tên PD-1, có nhiệm vụ như một cái thắng (brake) ngăn cản tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư.
Công trình nghiên cứu đột phá của GS Allison.
GS Allison đặc biệt chú trọng nghiên cứu về cơ nguyên phát triển và kích hoạt tế bào T, và ông phát triển chiến lược cho liệu pháp miễn dịch trị liệu ung thư khối u ác tính. Khác với các nhà khoa học khác chủ trương tìm các kháng nguyên riêng biệt cho mỗi loại ung thư, mà tại vì có trên 100 loại ung thư, nên vấn đề trị liệu khó khăn, Allison chủ trương phát triển chiến lược tìm cách tiêu diệt mọi loại ung thư chỉ với một loại thuốc.
Ông được xem như là người đầu tiên trích được protein phức tạp thụ thể kháng nguyên tế bào T (T cell antigen-receptor).
Trong đầu thập niên 1990s, ông và Jeft Bluestone chứng minh rằng CTLA-4 làm nhiệm vụ ngăn cấm tế bào T hoạt động. Năm 1996, ông là người đầu tiên xử dụng kháng thể để phong tỏa CTLA-4, mang tên anti-CTLA-4, mục đích giải phóng tế bào T hoạt động mạnh hơn để tiêu diệt khối u ác tính.
Ông thiết lập phòng nghiên cứu ở ĐH California Berkley vào năm 1994. Chuột được gây nhiễm ung thư bằng phương pháp cấy khối u. Những con chuột bị ung thư này được chích hóa chất ức chế anti-CTLA-4. Kết quả rất ngoạn mục (Hình 1).
Hình 1. Chuột nhiễm ung thư được chích hóa chất ức chế anti-CTLA-4 để giải phóng tế bào T hoạt đông tiêu diệt khối u. Sơ đồ bên mặt cho thấy khối u bướu teo nhỏ và biến mất sau 3 tuần chích anti-CTLA-4 (biểu đồ dưới cùng), trong khi ở chuột làm dẫn chứng (không chích gì cả) (giữa), và chuột chích anti-CD28 (trên cùng), khối u bướu to lớn rất nhanh.
Ông tiếp tục thí nghiệm trên nhiều loại ung thư khối u của thú đều cho kết quả tương tự.
Nhóm nghiên cứu của ông kết luận là (i) anti- CTLA-4 làm tăng cường tế bào T tiêu diệt khối u, và (ii) khối u của nhiều loại ung thư được thử nghiệm đều có kết quả teo nhỏ.
Để biến kết quả nghiên cứu trong phòng thí nghiệm thành thuốc trị ung thư ông hợp tác với một công ty dược phẩm tên Medarex, một dược phẩm ức chế anti-CTLA-4 ra đời năm 1999, mang tên MDX-010, về sau mang tên ipilimumab.
Thuốc MDX-010 được thử nghiệm trên 9 bệnh nhân u bướu qua nhiều giai đoạn. Kết quả thử nghiệm giai đoạn III công bố năm 2010 cho thấy thuốc có hiệu quả, cứu sống nhiều bệnh nhân ung thư và được cơ quan FDA phê chuẩn năm 2011.
Công trình nghiên cứu đột phá của GS Tasuku Honjo.
Nhóm nghiên cứu ở Nhât do GS Tasuku Honjo hướng dẫn phát triển một phân tử protein mới mang tên PD-1. PD viết tắt của Programmed Cell Death – cái chết của tế bào được lập trình, bắt nguồn từ hiện tượng “tự hủy hoại chết” (apoptosis) ở tế bào. Sau đó, Honjo tìm được phân tử đính ion kim loại (ligand) tương ứng là PD-L1. Phân tử PD-1 nằm trên mặt tế bào T, còn phân tử PD-L1 nằm trên mặt tế bào khối u.
Cũng như CTLA-4 của nhóm nghiên cứu GS Allison, PD-1 tương tác với PD-L1 làm nhiệm vụ của một cái thắng, kiềm chế không cho tế bào T hoạt động diệt tế bào ung thư. Xử dụng một hóa chất ức chế anti-PD-1 và anti-PD-L1 để vô hiệu hóa hai cái thắng kiềm chế này, nên giải phóng và kích hoạt tế bào T tiêu diệt được tế bào ung thư khối u.
Hình 2. Chuột được gây nhiễm ung thư u bướu. Hình bên mặt cho thấy chất anti-PD-1 làm teo nhỏ khối u bướu
Nhóm nghiên cứu hợp tác với công ty dược phẩm Ono Pharmaceuticals và sau đó với BristolMyers Squibb để nghiên cứu sản xuất nhiều hóa chất ức chế anti-PD-1. Chất ức chế nivolumab hữu hiệu nhất được ra đời, và được thử nghiệm ở 296 bệnh nhân ung thư, gồm nhiều loại như bệnh nhân ung thư phổi, u bướu, thận, bọng đái, v.v.
Ngoài ra, một chất ức chế khác tên pembrolizumab (còn gọi lambrolizumab) do công ty Merck sản xuất được thử nghiệm trên 135 bệnh nhân ung thư khối u bướu ác tính.
Qua nhiều thời kỳ thử nghiệm kéo dài gần 10 năm, kết quả cho thấy cả hai dược phẩm pembrolizumab và nivolumab an toàn và hữu hiệu cho bệnh ung thư khối u ác tính. Thuốc này được cơ quan FDA của Hoa Kỳ và EMA của Âu châu phê chuẩn năm 2015 để chữa trị ung thư khối u ác tính.
LIỆU PHÁP KIỂM TRA MIỄN DỊCH - Immune checkpoint therapy
Như đã trình bày ở trên, các proteins như PD-1/DP-L1 (của nhóm Honjo) cũng như CTLA-4/B7-1/B7-2 (của nhóm Allison) làm vô hiệu tế bào T, ngăn cản không cho tế bào T giết tế bào ung thư. Các proteins này được gọi là “checkpoint proteins” “proteins-trạm-kiểm-tra”. Khi các proteins-trạm-kiểm-tra bị vô hiệu hóa bởi các chất ức chế như anti-PD-1, anti-DP-L, tế bào T được giải phóng nên có đủ sức mạnh giết tế bào ung thư. Các chất ức chế này có tên “Immune checkpoint inhibitor” viết tắt ICI - “thuốc ức chế kiểm tra miễn dịch” (Hình 3).
Liệu pháp xử dụng ICI được mênh danh là “Immune checkpoint therapy” – liệu pháp kiểm tra miễn dịch.
Hình 3. Hình bên trái: PD-1 nằm trên mặt tế bào T, còn PD-L1 nằm trên mặt tế bào khối u, cả 2 làm nhiệm vụ của proteins-trạm-kiểm-tra, không cho tế bào T giết tế bào ung thư khối u. Hình bên mặt: xử dụng thuốc ức chế kiểm tra miễn dịch (ICI) như anti-DP-1 và anti-DP-L1 kích hoạt tế bào T hoạt động để tiêu diệt tế bào ung thư. Tế bào ung thư chết và biến mất.
LIỆU PHÁP TỔNG HỢP TRỊ LIỆU UNG THƯ – combination therapy
Nhiều thử nghiệm cho thấy trị liệu với anti-DP-1 cho kết quả tốt hơn trị liệu với anti-CTLA-4, và trị liệu tổng hợp của hai anti-DP-1 + anti-CTLA-4 cho kết quả bệnh nhân bình phục rất cao (Hình 4). Kết quả cho thấy sau 36 tháng chữa trị, 68% bênh nhân bình phục với liệu pháp tổng hợp cả 2 chất, so với 56% bệnh nhân chữa trị với anti-DP-1, và chỉ 37% bình phục với anti-CTLA-4. Đây là “liệu pháp tổng hợp trị liệu ung thư” áp dụng hiện nay chung cho mọi loại ung thư như ung thư phổi, u bướu, thận, bọng đái, v.v.
Hình 4. Ảnh hưởng liệu pháp xử dụng anti-CTLA-4, anti-PD-1 và xử dụng cả hai chất này đến số bệnh nhân ung thư u bướu ác tính được bình phục. Kết quả cho thấy sau 36 tháng chữa trị 68% bênh nhân bình phục với liệu pháp tổng hợp cả 2 chất (màu vàng cam trên cùng), trong lúc chỉ 56% bệnh nhân với anti-DP-1 (màu lục ở giữa), và chỉ 37% bình phục với anti-CTLA-4.
ÁP DỤNG KỸ THUẬT BIÊN TẬP HỆ GEN – Genome editing
Trường hợp cháu bé Leyla Richards.
Trong tháng 11/2015, báo chí khắp thế giới đều đăng tải về trường hợp bé Leyla Richards cư ngụ tại London. Cháu bé chỉ mới 3 tháng tuổi bị bệnh ung thư máu ALL (acute lymphoblastic leukaemia). Mọi cách trị liệu chính thống hữu hiệu như ghép tủy xương (bone marrow transplant), hóa trị (chemotherapy) và xạ trị (radiotherapy) đều thất bại vì cháu còn quá nhỏ, các bác sĩ ở bệnh viện nhi đồng Great Ormond Street Hospital là nơi cháu bé điều trị, cho cha mẹ của bé biết là họ đã bó tay, ngoại trừ một dịp may mầu nhiệm nào khác. Cha mẹ cháu yêu cầu bệnh viện tìm mọi cách cứu cháu. Bệnh viện Great Ormond Street Hospital bèn liên lạc để cầu cứu với GS Waseem Qasim ở Đại Học University College London vì ông đang phát triển kỹ thuật sinh học gen để trị ung thư. GS Qasim đề nghị là đưa cháu bé qua Mỹ thử ngiệm một kỹ thuật mới, thành công trên loài chuột nhưng chưa được thử nghiệm ở người. Đó là kỹ thuật “Biên Tập Hệ Gen” (Genome editing) vừa mới khám phá (6). Vì không còn cách nào khác để cứu con, cha mẹ cháu đồng ý. Sau khi xin phép cơ quan y tế NHS và được chấp thuận, cũng như phía Hoa Kỳ cũng phải được phép thử nghiệm ở người.
Một trở ngại lớn là cháu Leyla quá nhỏ, biện pháp trị liệu CAR19 (xem lại ở phần 1) không áp dụng được cho cháu bé. Theo kỹ thuật này, các kháng nguyên bao quanh tế bào T của chính bệnh nhân được trích ra, nuôi cấy, làm vô hiệu (disable) một số tác nhân tấn công hệ miễn dịch, rồi chích lại bệnh nhân. Hệ miễn dịch bấy giờ được kích hoạt, có đủ cường lực tiêu diệt tế bào ung thư. Nhưng bé Leyla còn quá nhỏ, không có nhiều tế bào T để trích kháng nguyên. Như vậy, cần phải có người khác cho tế bào T. Với tế bào xa lạ của người cho, hệ miễn dịch của người nhận sẽ loại bỏ tế bào xa lạ đó, vì vậy cần có kỹ thuật làm vô hiệu hệ miễn dịch của người nhận để không phân biệt tế bào xa lạ với tế bào của mình.
Trong thời gian hứa trị bệnh cho cháu Leyla, GS Qasim đang phát triển kỹ thuật sinh học “Biên tập hệ gen” cho tế bào T dựa trên kỹ thuật TALEN proteins, được mang tên UCART19. Ông hợp tác với New York biotech company Cellectis để thử nghiệm UCART19 trên chuột và chứng tỏ thành công. Cháu bé Leyla được thử nghiệm với UCART19, một sản phẩm của kỹ thuật “Biên Tập Hệ Gen”.
Kỳ diệu thay, chỉ trong vài tuần, cháu bé Leyla bình phục, và sau nhiều lần kiểm soát đều thấy cháu không còn tế bào ung thư. Đến nay, bé Leyla được 2 tuổi, đã trở thành đứa bé khỏe mạnh bình thường như mọi trẻ em khác. Tuy nhiên GS Qasim vẫn tiếp tục theo dõi sức khỏe của cháu, xem có bị tái phát hay không.
Hiện nay kỹ thuật CAR (Chimetric Antigen – Receptor) được áp dụng rộng rải trong việc trị ung thư hoại huyết.
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÁNH
1.Trần-Đăng Hồng (2016). Liệu pháp miễn dịch trị ung thư.
2. Trần-Đăng Hồng (2018). Tiến triển liệu pháp miển dịch trị ung thư. Phần 1: Một chặng đường dài. khoahocnet.com ngày 4/10/2018. https://khoahocnet.com/2018/10/04/tran-dang-hong-phd-tien-trien-lieu-phap-mien-dich-tri-ung-thu-phan-1-mot-chang-duong-dai/
3. Nobel prize – The Nobel Assembly at Karolinska Institutet (1/10/2018). Scientific Background Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation. https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/advanced-medicineprize2018.pdf .
4. Wikipedia (online ngày 3/10/2018). James P. Allison. https://en.wikipedia.org/wiki/James_P._Allison
5. Wikipedia (online ngày 2/10/2018). List of Nobel laureates in Physiology or Medicine. https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_Nobel_laureates_in_Physiology_or_Medicine
6. Trần-Đăng Hồng (2017), Cách mạng công nghệ sinh học. Phần 5. Kỹ thuât biên tập hệ gen. khoahocnet.com ngày 22/6/2017. https://khoahocnet.com/2017/06/22/tran-dang-hong-phd-cach-mang-cong-nghe-sinh-hoc-phan-5-ky-thuat-bien-tap-he-gen/
Reading, 4/10/2018.
